Un equipo científico del Instituto de Ciencias Básicas de Corea del Sur ha identificado la proteína receptora ERBB4 como un posible desencadenante temprano de la enfermedad de Alzheimer. La activación anormal de esta molécula en las neuronas excitatorias, encargadas de estimular la actividad cerebral, podría explicar cómo el daño neuronal inicial deriva en los problemas de memoria y cognición característicos de la enfermedad.
El hallazgo, publicado en la revista Nature, arroja luz sobre uno de los grandes interrogantes del Alzheimer: la relación entre los cúmulos anormales de proteínas —placas amiloides y ovillos de tau— y el deterioro cognitivo. Hasta ahora se sabía que estos acúmulos son un signo distintivo de la enfermedad, pero no se comprendía del todo cómo desencadenan la cascada de daños neuronales.
El mecanismo: de la limpieza celular al desequilibrio neuronal
Los investigadores analizaron primero dos tipos de células de soporte cerebral, los astrocitos y la microglía, que ayudan a eliminar conexiones innecesarias entre neuronas. En ratones con rasgos similares a los del Alzheimer, observaron que estas células eliminaban cada vez más conexiones sanas entre neuronas excitatorias, alterando el equilibrio entre las señales que estimulan y las que inhiben la actividad neuronal. Este desequilibrio puede aparecer antes de que los síntomas cognitivos sean evidentes.
Para determinar la causa de esa alteración, el equipo examinó los genes activos en núcleos de células individuales. En un cerebro sano, el receptor ERBB4 se localiza principalmente en neuronas inhibitorias, que controlan la actividad cerebral. Sin embargo, en cerebros afectados por Alzheimer, los científicos encontraron ERBB4 en neuronas excitatorias, lo que sugiere que la enfermedad hace que algunas neuronas adopten un estado anormal.
Una intervención prometedora
Los investigadores probaron una técnica de edición genética para eliminar los receptores ERBB4 de las neuronas excitatorias del hipocampo, una región clave para la formación de recuerdos. El resultado fue una reducción de la hiperactividad neuronal y la corrección de varias anomalías: los astrocitos y la microglía mostraron menor reactividad, disminuyó la acumulación de placas y los ratones mejoraron en pruebas de memoria y cognición espacial.
Además, al activar el gen ERBB4 en un pequeño grupo de neuronas excitatorias de ratones sanos, los animales desarrollaron actividad cerebral excesiva y deterioro cognitivo. El equipo también analizó tejido cerebral post mortem de casi 450 personas y halló niveles elevados de expresión de ERBB4 en las neuronas excitatorias afectadas por Alzheimer.
"Estos hallazgos identifican la expresión anormal de ERBB4 en las neuronas excitatorias como un factor desencadenante temprano de la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer y como un posible objetivo terapéutico para diversas enfermedades neurodegenerativas", concluyeron los científicos.
El estudio refuerza la idea de que el Alzheimer no solo implica la acumulación de placas y ovillos, sino también alteraciones en la comunicación entre neuronas. La identificación de ERBB4 como un actor clave en las etapas iniciales abre la puerta a futuras terapias dirigidas a esta proteína, aunque aún se requiere más investigación para trasladar estos resultados a tratamientos en humanos.